Le traitement de l’hépatite virale chronique C a considérablement progressé au cours de ces dernières années. L’objectif principal du traitement est d’obtenir une guérison qui va se traduire par une négativation de la PCR du virus C
Il faut comprendre que le traitement a pour objectif d’obtenir très rapidement une négativation de la PCR du virus C. Plus vite cette négativation sera obtenu, plus vous avez des chances de guérir. La guérison sera confirmée par la persistance de cette négativation de la PCR 6 mois après la fin du traitement. Cette disparition de la réplication virale et la guérison va améliorer par la suite les lésions histologiques du foie et va donc réduire le risque d’évolution de votre maladie vers la cirrhose, l’insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire.
Le traitement de l’hépatite virale chronique C a considérablement progressé au cours des dernières années avec l’apparition des nouvelles molécules antivirales ciblant spécifiquement le virus : les anti-protéases. Les bithérapies Pégylées « classique » associant la ribavirine et l’interferon Pegylé ont évolué vers des trithérapies associant une antiprotéase. Beaucoup de nouveaux antiviraux apparaissent depuis peu et d’autres font actuellement l’objet d’essais cliniques totalement nouveaux réalisant des trithérapies voire des Quadrithérapies sans interferon ou sans ribavirine. Il semble logique de penser que les traitements disponibles sont dorénavant très efficaces avec moins d’effet indésirable et durent moins longtemps.
Depuis 2011, les 2 premiers inhibiteurs de la protéase du VHC, le telaprevir et le boceprevir, ont reçu une autorisation de mise sur le marché. Ces molécules sont utilisées sous forme d’une trithérapie en combinaison avec l’interféron pégylé et la ribavirine. Cette trithérapie était le traitement de référence chez les malades infectés par un génotype 1, puisqu’elle a permis une augmentation du taux de réponse virologique soutenue (RVS) de l’ordre de 20 à 25% par rapport à la bithérapie pégylée. Mais cet accroissement d’efficacité est associé à la survenue d’effets indésirables. C’est le cas des complications dermatologiques liées à l’utilisation du telaprevir et de l’anémie liée à l’administration du telaprevir ou du boceprevir, amplifiée par l’utilisation concomitante de la ribavirine. Par ailleurs, l’utilisation de ces deux inhibiteurs est complexe, en particulier chez les malades ayant des comorbidités, en raison de nombreuses interactions médicamenteuses.
La mise à disposition d’une nouvelle génération d’antiviraux d’action directe est une révolution dans les traitements des personnes porteuses d’infection chronique par le virus de l’hépatite C : mieux tolérés, plus efficaces, avec des guérisons virologiques de plus de 98% des malades après une cure de 8, 12 ou 16 semaines seulement.
Quelles sont ces nouvelles thérapeutiques ?
Le sofosbuvir (Sovaldi®, Gilead science)
Le sofosbuvir agit directement sur le virus de l’hépatite C, en bloquant une étape de son cycle de réplication. Plus précisément, il inhibe une enzyme, la polymérase (techniquement, c’est un inhibiteur nucléotidique de la polymérase du VHC). Sa posologie est d’un comprimé (400 mg) par jour avec de la nourriture.
Le sofosbuvir ne s’utilise pas seul, mais en association avec d’autres médicaments anti-VHC. L’utilisation du sofosbuvir a été étudiée pour les génotypes de 1 à 6.
L’efficacité du sofosbuvir a été établie pour les génotypes 1 (personnes naïves de traitement uniquement), 2, 3 et 4, y compris les personnes en attente d’une greffe de foie ainsi que celles co-infectées par le VIH. Génotypes qui concernent la majorité des personnes vivant avec le VHC. En revanche, les données cliniques sur les génotypes 5 et 6 (plus rares) sont limitées. Il ne semble pas présenter d’effet indésirable notable.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec le Daclatasvir ont été la fatigue, les maux de tête et les nausées. La grande majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et moins de 1% des patients ont arrété le traitement dû à des effets indésirables.
Le siméprévir (Olysio®, Janssen Pharmaceuticals)
Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A qui agit directement sur le virus de l’hépatite C. Il est efficace sur les génotypes 1 et 4 du virus. Sa posologie est d’un comprimé (150 mg) par jour avec de la nourriture.
L’association avec des anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital), antituberculeux, (rifampicine, rifabutine), glucocorticoïdes systémiques (dexaméthasone) et de médicaments à base de plantes de millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent entraîner une perte de la réponse virologique au Siméprévir.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés chez les patients recevant siméprévir. Par mesure de précaution, les patients traités par siméprévir doivent être avertis d’éviter toute exposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement.
Le daclatasvir (Daklinza®, BMS)
Le daclatasvir est le premier inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du virus de l’hépatite C. Il cible deux étapes du processus de réplication virale, ce qui permet une diminution rapide de l’ARN du VHC. il ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec d’autres médicaments.
Le Daclatasvir est efficace sur tous les génotypes du virus. Sa posologie est d’un comprimé (60 mg) par jour, avec ou sans nourriture. Attention, les comprimés ne doivent pas être cassés.
Il est contre-indiqué en association avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la dexaméthasone, et le produit millepertuis à base de plantes (Hypericum perforatum).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec le sofosbuvir ont été la fatigue, les maux de tête et les nausées. La grande majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et moins de 1% des patients ont arrêté le traitement dû à des effets indésirables.
Le sofosbuvir + Ledispavir (Harvoni®, Gilead science)
Harvoni est un comprimé pelliculé qui contient 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir. Il agit à deux niveaux puisqu’il associe le lédipasvir qui est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l’ARN et l’assemblage des virions du VHC et le nucléotide anti-polymérase sofosbuvir (Sovaldi) qui bloque une étape de son cycle de réplication. Sa posologie est d’un comprimé (90/400 mg) par jour avec de la nourriture.
L’utilisation d’Harvoni a été étudiée pour les génotypes de 1, 3 et 4. L’efficacité du sofosbuvir a été établie pour les génotypes 1 (personnes naïves et non répondeur, ayant ou non une cirrhose) y compris les personnes en attente d’une greffe de foie ainsi que celles transplantées. L’efficacité de l’association lédipasvir/sofosbuvir contre le VHC de génotypes 2, 5 et 6 n’a pas été étudiée, par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par ces génotypes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fatigue et les maux de têete. La proportion de patients ayant arrété le traitement de manière définitive en raison d’événements indésirables était de 0 %, < 1 % et 1 % pour les patients ayant reçu l’association lédipasvir/sofosbuvir pendant respectivement 8, 12 et 24 semaines.
Dasabuvir (Exviera®, Abbvie)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir. Le Dasabuvir en association avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine, utilisé dans le cadre de l’ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).
La dose recommandée de dasabuvir est de 250 mg (un comprimé) deux fois par jour (matin et soir).
En cas d’oubli d’une dose de Dasabuvir AbbVie, la dose prescrite peut être prise dans les 6 heures. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise de Dasabuvir AbbVie, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.
Afin d’optimiser leur absorption, les comprimés de Dasabuvir AbbVie doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories.
Chez les patients traités par Dasabuvir AbbVie et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la ribavirine, les effets indésirables les plus souvent rapportées (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d’effets indésirables était de 0,2 % (5/2 044). 0,2 % (5/2 044) des patients ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables. 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d’effets indésirables.
Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (Viekirax®, Abbvie)
Les indications actuelles sont les suivantes :Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) + Dasabuvir (EXVIERA®) avec ou sans ribavirine selon leur indication d’ATU de cohorte : patients de génotype 1 présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).
Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) avec ribavirine, selon son indication d’ATU de cohorte : patients de génotype 4 ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).
La dose orale recommandé d’Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour avec de la nourriture.
En cas d’oubli d’une dose d’Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose prescrite peut être prise dans les 12heures. Si plus de 12heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise d’Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.
Chez les patients traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) vtaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d’effets indésirables était de 0,2% (5/2 044). 0,2 % (5/2 044) des patients ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables. 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d’effets indésirables.
Grazoprevir + Elbasvir (Zepatier®, Merck)
Les indications actuelles sont les suivantes :
- Pendant 12 semaines chez les patients de génotype 1b.
- Pendant 12 semaines chez les patients de génotype 1a, avec une charge virale < 800 000 UI/ml (5,9 log10 UI/ml).
- Pendant 12 semaines chez les patients jamais traités.
Le Grazoprevir (100 mg) est associé à l’Elbasvir (50 mg) sous forme d’un comprimé par jour. Le traitement peut être pris avec ou sans nourriture. L’Elbasvir et le Grazoprevir sont partiellement éliminés par métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A.
Les médicaments contre-indiqués avec la prise de Grazoprevir + Elbasvir sont les suivants : phénytoine, carbamazépine, bosentan, étravirine, modafinil, millepertuis, rifampicine, efavirenz, névirapine, étravirine, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat, ciclosporine.
Dans les essais cliniques, 1 % des sujets ont eu un taux de transaminases supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale, sans conséquence clinique et se normalisant à l’arrêt du traitement.
Aucune modification de dose n’est nécessaire chez les sujets âgés, chez les sujets ayant une insuffisance rénale ou une cirrhose Child A. Par contre, l’association Grazoprevir + Elbasvir est contre-indiquée chez les patients qui ont une cirrhose Child B ou C.
Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa®, Gilead)
Les indications actuelles sont les suivantes : Pendant 12 semaines chez les patients de génotype 1,2,3,4, 5 ou 6
Le Velpatasvir (100 mg) est associé au Sofosbuvir (400 mg) sous forme d’un comprimé par jour pris avec ou sans nourriture. Le Velpatasvir est rapidement absorbé avec une concentration plasmatique maximale 1,5 à 2,5 heures aprés l’absorption. Sa demi-vie (selon la dose) varie de 14 à 18 heures. L’excrétion du Velpatasvir est majoritairement biliaire.
Aucune modification de dose n’est nécessaire chez les patients avec insuffisance hépatique même sévère (cirrhose Child C) ou rénale. Les principaux effets secondaires sont des céphalées, de la fatigue et des nausées.
Les médicaments contre-indiqués avec la prise de Velpatasvir sont les suivants : rifampicine, rifabutine, carbamazepine, phenobarbital, phenytoine, et le millepertuis.
La prise d’inhibiteurs de la pompe à protons est fortement déconseillée au cours du traitement par Velpatasvir. En cas de nécessité, le Velpatasvir doit être pris avec de la nourriture et 4 heures avant la prise de l’inhibiteur de la pompe à protons (à une dose maximale équivalente à 20 mg d’oméprazole).
L’association Sofosbuvir + Velpatasvir augmente l’exposition au Tenofovir. De ce fait, la fonction rénale doit être surveillée chez les patients traités par Tenofovir.
Glecaprevir + Pibrentasvir (Maviret®, Abbvie)
Les indications actuelles sont les suivantes :
La durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients non préalablement traités pour une infection par le VHC pour tous les génotypes du VHC
- Sans cirrhose : 8 semaines
- Avec cirrhose : 12 semaines
La durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients en échec thérapeutique lors d’un traitement préalable par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine
Pour les Génotypes 1, 2, 4, 5, 6
- Sans cirrhose : 8 semaines
- Avec cirrhose : 12 semaines
Pour le Génotype 3 – Avec ou Sans cirrhose : 16 semaines
Le Glecaprevir (100 mg) est associé au Pibrentasvir (40 mg) et la posologie recommandée est de 3 comprimés par jour en une seule prise (soit Glecaprevir 300 mg/j et Pibrentasvir 120 mg/j).
Glecaprevir et Pibrentasvir (G/P) ont un métabolisme faible et sont principalement excrétés par voie biliaire.
Une interaction médicamenteuse significative n’est pas attendue avec les substrats de ces enzymes.
En cas d’oubli d’une dose de Maviret, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant l’heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise de Maviret, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.
Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de Maviret, une dose supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de Maviret, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients âgés
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, quel que soit son stade, y compris les patients dialysés.
Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir (Vosevi®, Gilead)
Les indications actuelles sont les suivantes :Pendant 8 semaines pour les patients naïfs de traitement par AAD sans cirrhose.
Pendant 8 semaines pour les patients naïfs de traitement par AAD avec une cirrhose compensée. 8 semaines peuvent être envisagées chez les patients infectés par le génotype 3.
Pendant 12 semaines pour les patients préalablement traités par AAD sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée (AAD : Antiviraux à Action Directe)
Les patients doivent être informés que s’ils oublient de prendre une dose de Vosevi et qu’ils s’en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S’ils s’en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante de Vosevi comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose de Vosevi
Les patients doivent être informés que s’ils vomissent dans les 4 heures suivant la prise de leur dose de Vosevi, ils doivent prendre un autre comprimé. S’ils vomissent plus de 4 heures après la prise de leur dose, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose de Vosevi
- Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique
- Aucun ajustement de la dose de Vosevi n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.
Quel schéma thérapeutique utiliser ?
Depuis les recommandations AFEF précédemment publiées en 2015 et 2016, le développement de molécules pangénotypiques a bouleversé la prise en charge thérapeutique des patients. Il a semblé nécessaire de simplifier la stratégie thérapeutique en privilégiant les traitements pangénotypiques, de courte durée, sans ribavirine, en une prise par jour, avec peu d’interactions médicamenteuses.
Cette simplification s’intègre dans le cadre de l’accès universel au traitement de l’hépatite C annoncé en mai 2016 par Madame la Ministre des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des femmes. La simplification des recommandations permettra ainsi un traitement plus facile de l’ensemble des patients, y compris les plus vulnérables.
Les recommandations de l’Association Française pour l’Étude du Foie (AFEF) de Mars 2018 ont simplifié en favorisant les traitements pangénotypiques et visent à obtenir le plus rapidement possible l’élimination de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) en France, si possible avant 2025.
L’élimination est définie comme une diminution de 90 % des nouvelles infections, associée à une réduction de la mortalité liée au VHC de 65 %. L’organisation mondiale de la santé a fixé cet objectif pour 2030. Pour répondre à cet objectif de santé publique, l’AFEF propose une prise en charge adaptée à chaque patient. L’élimination de l’infection virale C ne doit pas faire oublier que l’hépatite C est une maladie hépatique et il est indispensable d’affirmer ou d’infirmer le diagnostic de maladie hépatique sévère pour mettre en place ou non le dépistage du carcinome hépatocellulaire et de l’hypertension portale. Pour atteindre cet objectif d’élimination virale avant 2025, plusieurs mesures simultanées doivent être mises en place autour de deux axes : le traitement universel et le dépistage universel
Deux options sont disponibles quel que soit le génotype du VHC :
- Sofosbuvir + Velpatasvir pendant 12 semaines
- Glecaprevir + Pibrentasvir pendant 8 à 16 semaines
- Le traitement par Sofosbuvir + Velpatasvir pendant 12 semaines permet d’obtenir une RVS > 95% quel que soit le génotype et la fibrose hépatique.
Le traitement par Glecaprevir + Pibrentasvir pendant 8 à 12 semaines (selon la sévérité de la maladie hépatique) permet d’obtenir une RVS > 95% quel que soit le génotype sauf, chez les patients en échec d’un traitement par interféron pégylé + ribavirine, infectés par un VHC de génotype 3, chez lesquels 16 semaines sont nécessaires pour atteindre l’objectif de RVS > 95%.
Dans les essais thérapeutiques du traitement de l’hépatite C par Glecaprevir + Pibrentasvir, la durée du traitement était de 12 semaines lorsque l’élasticité hépatique par Fibroscan® était à 12,5kPa ou lorsque le Fibrotest® était à 0,75 avec APRI à 2. Dans les autres cas, la durée de traitement était de 8 semaines.
AUTRES STRATEGIES SELON LE GENOTYPE
D’autres stratégies thérapeutiques, dépendantes du génotype, peuvent être utilisées en raison de leur efficacité, leur tolérance, leur facilité d’emploi (une seule prise quotidienne), et leur durée courte de traitement de 8 à 12 semaines.
Deux options sont disponibles selon le génotype du VHC :
- Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 8 semaines
- Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 semaines
Le traitement par Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 8 semaines permet d’obtenir une RVS > 95% chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et sans maladie hépatique sévère.
Le traitement par Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 semaines permet d’obtenir une RVS > 95% chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b, chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a avec une charge virale initiale à 800000 UI/ml et chez les patients jamais traités par interféron + ribavirine infectés par un VHC de génotype 4.
Références :
- Traitement des hépatites virales C – Recommandations Juin 2015 – Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF).
- Traitement des hépatites virales C – Avis d’experts n°4 – Décembre 2014 – Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF).
- Traitement des hépatites virales C – Avis d’experts n°5 – Janvier 2015 – Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF).
- Traitement des hépatites virales C – Avis d’experts n°5 – Janvier 2015 – Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF).
- Recommandations sur la prise en charge de l’hépatite virale C Mars 2017 – Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF).
- Recommandations sur la prise en charge de l’hépatite virale C Mars 2018 – Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF).
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Sofosbuvir.
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Siméprevir.
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Daclatasvir.
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Harvoni.
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Dasabuvir
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Viekirax
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Zepatier
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Epclusa
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Maviret
- Fiche de l’Agence Nationale de la sécurité du médicament – Vosevi
